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反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide)通常指进行了某些化学修饰的短链核酸(约15-25个核苷酸组成),它的碱基顺序排列与特定的靶标RNA序列互补,进入细胞后可按照Watson-Crick碱基互补配对的原则与靶标序列形成双链结构。反义寡核苷酸与靶标基因的RNA结合后可通过各种不同的机制影响靶标基因的表达。
反义寡核苷酸可用于基因沉默,所以是一种研究基因功能的重要工具。大多数药物属于靶标基因(或疾病基因)的抑制剂,因此反义寡核苷酸模拟了药物的作用,这功能丢失(LOF)的研究方法比传统的功能获得(GOF)方法更具优势。同时,那些在靶标实验中证明有效的反义寡核苷酸本身还可以被进一步开发成为反义寡核苷酸药物。
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英国领事馆馆址最初位于山西路与济南路的路口,1910年代初迁至广西路与江苏路的路口,1930年代迁至今沂水路14号,直至闭馆。
沂水路14号英国领事馆旧址建于1910年,广包公司(F. H. Schmidt)承建,最初为德籍律师、公证人曼弗雷德·齐默尔曼(Manfred Zimmermann)的住宅。1914年青岛战役后,齐默尔曼被日军俘虏、押往日本。1930年代至1951年,英国领事馆设于此处。1951年4月,该楼由青岛市人民政府接收,后来曾为青岛市府前幼儿园,现为民宅。2000年,该建筑列入第一批青岛市历史优秀建筑。2012年11月6日,该建筑列入市南区未核定为文物保护单位的不可移动文物(一般不可移动文物)名录。
英国驻青岛总领事馆旧址建筑面积1027.2平方米(其中地下室251.89平方米),砖石木结构,地上2层,地下1层,设有阁楼。外立面整体简洁,大致为对称布局,外墙以花岗岩蘑菇石砌基,淡黄色拉毛墙面,折坡屋顶,开有阁楼窗,铺设红色牛舌瓦。正立面向南,二层有一挑窗作为构图中心,旁边开有凹廊,以丰富墙面变化,中部起山墙。楼内设木制地板、木制门窗、木制楼梯及护墙板。
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信元逝世后,迹部氏辅佐信重弟弟武田信长之子武田伊豆千代丸与逸见氏(信元的养子)及反武田势力对抗、最终迹部氏与武田信长反目而驱逐伊豆千代丸,而迹部氏越来越専横跋扈。应永28年(1421年)幕府向镰仓公方表示将任命信重为新的甲斐守护,足利持氏抗命,于应永30年(1423年)6月5日实际宣布了任命他人。(『满济准后日记』同日条)。可是,信重因逸见氏、穴山氏抗命而拒绝回甲斐担当甲斐守护,因此中止其任命,信重到了四国隐居。杉山一隬认为逸见氏与穴山氏是表面上的原因,认为实际的理由是因为在仓制。镰仓府管辖下的关东诸国守护在镰仓任职负上奉仕镰仓公方的义务。但同时因为镰仓公方对他存有敌意在仓制便是肃清敌对守护的机会,幽闭或杀害守护的可能性存在。信重是上杉禅秀叛乱中的一方,担心自己遭持氏报复而拒绝回甲斐就任,室町幕府将军足利义持对信重拒绝出任的理由表示理解,但是守护有遵守在仓制的义务,拒绝这一举动的信重因此被幕府驱逐出京都,事实去四国是流放。足利持氏看到此状况后于应永33年(1426年)出兵甲斐,武田信长只好向镰仓投降。持氏从而向信长父子采取懐柔手段承认伊豆千代丸的守护职位、实质认为伊豆千代丸太年幼,未能直接统治甲斐为他做成威胁。
足利义教出任征夷大将军之后,这种局势有所变化。义教再次下令信重担任甲斐守护之职,尽管提出提议将隣接的骏河国骏东郡的佐野和泽田两乡的给予信重,但信重再次拒绝。足利义教原谅信重并准他返回京都,并赠送他摄津国沟杭庄的一部分。这表明该义教认为与持氏的对决即将到来,将要保护信重。永享5年(1433年)迹部氏与轮宝一揆的起义令武田信长在甲斐失势并须要出走镰仓。永享6年(1433年),迹部氏与室町幕府进行秘密交渉,管领细川持之说服迹部氏拥立武田信重为甲斐守护。永享7年(1434年)3月身在京都的信重与迹部氏举行会议,迹部氏向幕府承诺将会拥立信重为甲斐守护。
永享10年(1438年),信重在得到小笠原氏和迹部氏的援助得而进入甲斐国(「小笠原文书」)。信重的回归时期正是幕府与镰仓府之间的对立推至最高。永享之乱时信重也收到出兵要求,但是却没有出兵的迹象。在随后的结城合战和嘉吉之乱中,信重也被要求出兵(「足利家御内书」),人们认为,信重时期是镰仓府与逸见氏没落的时期,甲斐国内部渐渐融合。另外,在结城合战中结城持朝(结城氏朝的儿子)的首级被利用(「镰仓大草纸」)。文安3年(1446年),信浓守护小笠原宗康的在战死后,幕府下命信重尽力拥立其弟小笠原光康与堂兄小笠原持长 (信浓小笠原氏) 争位(「小笠原家文书」)。
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