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永昌元年（689年），策贤良方正，张说以对策第一，授东宫校书，累官至凤阁舍人，史载“敦气节，重然诺。为文精壮，长于碑志。”编有《三教珠英》。因忤旨流配钦州，唐中宗时召还。历任兵部员外郎、工部侍郎、兵部侍郎，加弘文馆学士。睿宗即位，迁升为中书侍郎。

开元初年，改任中书令，开元五年（717年），贬岳州刺史。开元七年（719年），担任幽州都督。开元八年（720年），担任天兵军（驻太原）节度大使。张说大乐，亲吻王毛仲的靴尖。开元九年（721年）七月，朔方节度使诱杀突厥部落，边境不安，并州（山西太原）长史张说带领二十骑兵，持节即其部落慰抚之，还住在首领的牙帐；副使李宪认为虏情难信，驰书止之。张说回信：“吾肉非黄羊，必不畏食；血非野马，必不畏刺。士见危致命，此吾效死之秋也。”

开元十年（722年），任首任朔方节度使，建议招募壮士以充宿卫，平定了降胡康愿子叛乱，主张裁军二十多万，复员务农。时人王冷然曾指责他贪图富贵：“今日忘旧日之凄迟，贪暮年之富贵乎！”

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头霉素（cephamycins）是一类β-内酰胺类抗生素，和头孢菌素同属于头孢烯衍生物，区别在于头霉素比头孢菌素多一个7α位置上的甲氧基。

头霉素的化学结构与头孢菌素相似，属“非典型”β-内酰胺酶类抗生素；因其药理特性与头孢菌素类似，故常以头孢命名，且不精确地归为头孢菌素类，但与大多数头孢菌素不同，头霉素是一种非常有效的抗厌氧微生物抗生素。

头霉素最早提取自链霉菌属（Streptomyces），如耐内酰胺链霉菌（Streptomyces lactamdurans），现已能进行人工合成。

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